Depresyon, günümüzde dünyada görülme sıklığı açısından 4. sırada bulunan bir
psikiyatrik hastalıktır. Tüm
psikiyatrik hastalıkların büyük bir ivme ile artması ile birlikte yapılan tahminlere
göre 2020 yılında, şu an için
birinci sırada yer alan iskemik kalp hastalıklarıyla beraber aynı sıklıkta
görüleceği öngörülmektedir.
Günümüzde ilaç seçeneklerinin büyük bir ivme ile artmasına ve
hastanın durumuna en uygun
ilaç/ilaçlar seçilmesine
karşın önemli oranda hastada istenilen tedavi hedefleri sağlanamamaktadır.
Tedaviye cevap oranı oldukça
düşüktür
(%30-50). Ayrıca antidepresanlar başta olmak üzere bir çok
psikotrop ilacın
etkinliklerinin ancak haftalar sonra
gözlenebilmesi nedeniyle de psikiyatri özel bir konuma sahiptir. Kliniğe başvuran
hastaların semptomları benzer
görünse bile, tıbbi ve psikiyatrik geçmişleri, sosyal durumları, eğitimleri,
inançları, ait oldukları etnik grup
ve sosyoekonomik durumları, bilişsel bakışları ve yeme davranışları birbirinden
farklıdır.
Doğru ilaç, uygun dozda ve sürede, doğru zamanlama ile kullanılmasına rağmen bazen
psikotrop tedaviye cevap
alınamamakta veya tedavi cevap yetersiz kalabilmekte ya da istenmeyen etkiler
oluşabilmektedir. Bunun iki temel nedeni
olabilir:
Birincisi hastalığın doğası ile ilgili faktörler, ikincisi ise hasta ile ilgili
faktörlerdir.
Bu noktada en önemli soru seçilen ilacın ya da ilaçların hasta için gerçekten en
uygun ilaç(lar) olup olmadığıdır.
Yani bir anlamda tedavinin başarısı, kullanılacak ilaçların hastalığa değil,
kişiye özel ilaç
seçilebilmesi ile mümkün
görünmektedir. Aslında rasyonel farmakoterapinin de özünü oluşturan gerçek, belki de
yüzyıllardır söylenen “hastalık
yoktur, hasta vardır” sözünde gizlidir. Yirminci yüzyıl sonlarından itibaren “kişiye
özel ilaç / bireye özgü tedavi”
olarak tanımlanan bu durum; şüphesiz geleceğin de tedavi yaklaşımı olacaktır.
Bununla birlikte
“kişiye özel ilaç /
bireye özgü tedavi yaklaşımı” , daha önceleri de önemi
bilinmesine karşın yeterli bilimsel
kanıta ihtiyaç duyulan bir
alandır. Bireye özgü tedavi sadece klinisyenleri ve bilim insanlarını değil, aynı
zamanda ilaç sektörünü, sağlık
sigortası ve geri ödeme sistemlerinin yeniden düzenlenmesi açısından sağlık
otoritelerini de ilgilendirmektedir. Bu
nedenle gelişmiş ülkelerde 2013 yılından itibaren sağlık hizmetlerinin parçası
olması ve 2015 yılından sonra da tam
olarak kullanılmaktadır.
İlaçların alınışından itibaren atılıncaya kadar vücutta geçirdikleri her aşamasında
yani, o ilacın farmakodinamik
(reseptörler, iyon kanalları, enzimler, immün moleküller) ve farmakokinetiğinde
(taşıyıcılar, plazma proteinlerine
bağlanma, absorpsiyon, dağılım, metabolizma, atılım) rolü olan her faktör, ilacın
kaderini dolayısıyla klinik açıdan
etkinliğini belirler.
İlacın farmakokinetiği hastanın yaşı, cinsiyeti, genetik özellikleri, beslenme
alışkanlıkları, eliminasyon
organlarının ve gastrointestinal kanalın fonksiyonel durumu, kişinin diğer
hastalıkları ve kullanmakta olduğu diğer
ilaçlar gibi kişiye özel olan faktörler tarafından değiştirilebilir.
Psikiyatrik hastalıkların etyolojilerinin çoğu (şizofreni, majör depresyon ve
bipolar bozukluklar) poligeniktir.
Özellikle bir çok psikiyatrik hastalıkta patofizyolojinin iyi bilinmemesi nedeniyle
iyi bir aday gen seçmek zordur.
“Kişiye özel ilaç / bireye özgü tedavi” açısından
en fazla araştırılmış olan ve en
güçlü bulguları içeren alan ilaç
metabolizmasıdır. İlaçların vücuttan atılım hızında görülen değişiklikler, o ilacın
metabolizmasında rol alan
enzimlerin polimorfizminden kaynaklanmaktadır. Enzimlerin indüklenmeleri veya
inhibisyonları ile ilgili genetik
farklılıklar hem monoterapide hem de polifarmaside etkinlik açısından son derece
önemlidir. İlacın metabolize
edilmesinden sorumlu olan enzimlerin sentez veya yapısında bozulmanın olduğu fenotip
yavaş
metabolizör , normal olduğu
fenotip ise hızlı metabolizör olarak tanımlanır.
Yavaş metabolizörlerde ilacın
etkisi artarken toksik belirtiler de
ortaya çıkar. Hızlı metabolizörler için etkin kan düzeyine ulaşmak, ancak
yüksek doz
ilaç verilmesi ile sağlanabilir.
Özellikle faz I reaksiyonlarında rol oynayan enzimlerde [Oksidasyon enzimlerinde
(sitokrom P450 (CYP), flavin
monooksijenazlar, S-oksidazlar ve dehidrojenazlar), hidroliz reaksiyonlarında rol
oynayan enzimlerde (psödokolin
esteraz, paraoksonaz, epoksid hidrolazlar)] ve faz II reaksiyonlarında rol oynayan
enzimlerde (UDP glukuronidaz,
glutatyon S-transferaz, sulfotransferaz, asetiltransferaz, metiltransferaz)
polimorfizm görülür.
CYP sistemi içinde her bir spesifik enzime izoenzim denir. Bunlardan 1A2, 2C9, 2C19,
2D6 ve 3A4 en iyi araştırılmış
olanlardır. İlaçlar bu enzimlerin aktivitesini arttırarak veya azaltarak
birbirlerinin serum seviyelerini dolayısıyla
etkinliklerini değiştirebilir.
İlaçların büyük bir kısmını (haloperidol, risperidon, klozapin, zuklopentiksol,
perfenazin, trioridazin, klorpromazin
ve flufenazin gibi antipsikotikler ve imipramin, desipramin, klomipramin,
amitriptilin, nortriptilin gibi trisiklik
antidepresanlar ve fluoksetin, paroksetin, maprotilin, mianserin gibi
antidepresanlar) metabolize eden CYP2D6
enziminin pratik olarak çalışmadığı kabul edilen hastalarda, toksik etkiler sıklıkla
görülürken aynı enzimin çok
hızlı çalıştığı hastalarda ise ilaçlardan beklenen yanıt alınamamaktadır.
Bu iki
hasta grubu için seçilmesi gereken
dozlar arasında yaklaşık 15 kat fark olabileceği gösterilmiştir. Bu da bazı
ilaçlar
için ÖLÜMCÜL DOZLAR
DEMEKTİR. Ayrıca sözkonusu hasta gruplarında sıklıkla
birlikte kullanılan ilaçlar
arasında farmakokinetik etkileşme
olma riski de fazladır. Dolayısıyla CYP sistemine ait polimorfizimler, hem ilacın o
hasta için seçilmesi gereken en
doğru dozu seçmemizi sağlar hem de olası etkileşmelerin bilinmesi, advers ilaç
reaksiyonlarının ve yan etkilerin
azaltılabilmesini sağladığı için rasyonel farmakoterapi açısından da son derece
önemlidir. Son 16 yıl içinde 38 ilaç,
advers ilaç reaksiyonları ve buna bağlı güvenlik kaygıları nedeniyle
piyasadan
çekilmiştir.
Tehlikeli ilaç etkileşmelerine başka bir yazıda
değinmek üzere, son söz olarak her
kişi farklı ve özeldir. O nedenle
merkezi sinir sistemine( çoğunlukla beyne) etkili olan ilaçlar rastgele kullanmak
yanlıştır. Hele hele reçetesiz ilaç
kullanmak tehlikelidir. Hatta psikofarmakoloji alanında
yeterli bilgi, beceri,
birikim ve deneyimi olmayan hekimler
bile bazen yarar yerine zarar verebilmektedir. Onun için donanımlı bir
psikiyatristin bir terzi gibi ilaçları seçmesi
ve dozlarını ayarlaması gerekir. Hatta aynı hastada aynı ilaçların bile, nasıl
mevsimine göre kıyafet seçiliyorsa o
şekilde ilaçlarını o uzman kişinin ayarlaması gerekir. Çünkü zamanla ilaçların
ilgili reseptörlerinde duyarlılık
azalması (subsensivite), sayı olarak azalması (down regulation)
veya artması
(upregulation) gibi nedenlerle iaçlara
aynı bireyin verdiği tepki değişebilmektedir.
Ancak bunlar okuyucuyu korkutmamalı. Çünkü, en basitinden psikiyatride kullanılan
bir çok ilaç aniden bırakıldığında
çekilme reaksiyonlarına (withdrawal reactions) yol
açar, bu da bağımlılıkla
karıştırılır. Deneyimli hekimler bunu
bilir veya ilacı değiştirerek veya tedrici olarak dozunu azaltarak ilaçları
keserler. Bütün bu sorunlar deneyim ve
birikimli bir hekim ve doktoru ile işbirliği içindeki bir yaklaşımla ve
kişiye özel ilaç / bireye özgü
tedavi
aşılmaktadır.